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SCOPERTO IL PRIMO GENE DEL LIPEDEMA

SCOPERTO IL PRIMO GENE DEL LIPEDEMA

GIORNATA STORICA NEL MONDO DEL LIPEDEMA: 

SCOPERTO IL PRIMO GENE DELLA MALATTIA 

IL PRIMATO SPETTA ALL’ITALIA

oggi sull’international journal of molecular sciences (vol 21. issue 27) compare questa importante pubblicazione sul primo gene mutato in una famiglia con lipedema primario non sindromico
Aldo-Keto Reductase 1C1 (AKR1C1) 
as the First Mutated Gene in a Family with Nonsyndromic Primary Lipedema

Michelini, S.; Chiurazzi, P.; Marino, V.; Dell’Orco, D.; Manara, E.; Baglivo, M.; Fiorentino, A.; Maltese, P.E.; Pinelli, M.; Herbst, K.L.; Dautaj, A.; Bertelli, M. Aldo-Keto Reductase 1C1 (AKR1C1) as the First Mutated Gene in a Family with Nonsyndromic Primary Lipedema. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6264.

Abstract

Lipedema is an often underdiagnosed chronic disorder that affects subcutaneous adipose tissue almost exclusively in women, which leads to disproportionate fat accumulation in the lower and upper body extremities. Common comorbidities include anxiety, depression, and pain. The correlation between mood disorder and subcutaneous fat deposition suggests the involvement of steroids metabolism and neurohormones signaling, however no clear association has been established so far. In this study, we report on a family with three patients affected by sex-limited autosomal dominant nonsyndromic lipedema. They had been screened by whole exome sequencing (WES) which led to the discovery of a missense variant p.(Leu213Gln) in AKR1C1, the gene encoding for an aldo-keto reductase catalyzing the reduction of progesterone to its inactive form, 20-α-hydroxyprogesterone. Comparative molecular dynamics simulations of the wild-type vs. variant enzyme, corroborated by a thorough structural and functional bioinformatic analysis, suggest a partial loss-of-function of the variant. This would result in a slower and less efficient reduction of progesterone to hydroxyprogesterone and an increased subcutaneous fat deposition in variant carriers. Overall, our results suggest that AKR1C1 is the first candidate gene associated with nonsyndromic lipedema.

Keywords: lipedema; subcutaneous fat; AKR1C1; aldo-keto reductase activity; steroid hormone metabolism; whole exome sequencing; molecular modelling.


*This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited

by Sandro Michelini 1, Pietro Chiurazzi 2,3, Valerio Marino 4, Daniele Dell’Orco 4, Elena Manara 5, Mirko Baglivo 5, Alessandro Fiorentino 1, Paolo Enrico Maltese 6, Michele Pinelli 7,8, Karen Louise Herbst 9, Astrit Dautaj 10 and Matteo Bertelli 5,10,*
1
Dipartimento di Riabilitazione, Ospedale San Giovanni Battista, A.C.I.S.M.O.M., 00148 Rome, Italy
2
Istituto di Medicina Genomica, Università Cattolica del Sacro Cuore, 00168 Rome, Italy
3
Fondazione Policlinico Universitario “A.Gemelli” IRCCS, UOC Genetica Medica, 00168 Rome, Italy
4
Dipartimento di Neuroscienze, Biomedicina e Movimento, Sezione di Chimica Biologica, Università di Verona, 37134 Verona, Italy
5
MAGI Euregio, 39100 Bolzano, Italy
6
MAGI’s LAB, 38068 Rovereto, Italy
7
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli Federico II, 80131 Naples, Italy
8
Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), 80078 Pozzuoli, Italy
9
Departments of Medicine, Pharmacy, Medical Imaging, Division of Endocrinology, University of Arizona, Tucson, AZ 85721, USA
10
EBTNA-Lab, 38068 Rovereto, Italy
*
Author to whom correspondence should be addressed.
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(17), 6264; https://doi.org/10.3390/ijms21176264 (registering DOI)
Received: 20 July 2020 / Revised: 21 August 2020 / Accepted: 27 August 2020 / Published: 29 August 2020
(This article belongs to the Section Molecular Pathology, Diagnostics, and Therapeutics)

Leggilo su PubMed

Un primato tutto italiano (con l’unica eccezione della statunitense Karen L. Herbst) quello che riguarda la sensazionale scoperta, destinata a rivoluzionare per sempre la vita di migliaia di malati di lipedema nel mondo. 
Si chiama AKR1C1 il primo gene mutato isolato in una famiglia affetta da lipedema primario non sindromico. la scoperta della mutazione mette definitivamente a tacere la lunga sequenza di negazionisti dell’affezione e fornisce finalmente un dato incontrovertibile dell’esistenza della patologia e della sua prima causa diretta e dimostrabile. 
è un grande orgoglio apprendere che i primi al mondo a scoprire la causa del lipedema non sindromico sono italiani. 
in aggiunta alla riconoscenza che l’associazione prova per tutti i firmatari della ricerca e dell’articolo, la lio lipedema italia onlus ringrazia sentitamente il dottor sandro michelini e il dottor matteo bertelli per l’impegno costante nel nostro comitato scientifico e la dottoressa karen L. Herbst per la sua collaborazione sempre presente nel nostro collegio degli esperti. da parte di tutto il consiglio direttivo e di tutti i malati che hanno scelto di farsi rappresentare da noi. 

Lasciamo i commenti di questa storica scoperta alle parole del Dr. Sandro Michelini che oggi ci ha fatto pervenire le sue considerazioni in questo messaggio: 

“Questa scoperta non deve essere intesa come foriera di un ‘atavico’ senso di ‘riscatto’ da parte di molte donne, anche giovani, che finora sono state ingiustamente ‘tacciate’ dal senso comune di molta ‘opinione pubblica’ e, purtroppo, anche da medici ed altri operatori sanitari di ‘bulimia’ (che secondo molti sarebbe la causa del loro stato fisico); donne in cui la diagnosi spesso veniva fatta dopo anni di peregrinazioni, quando (come avviene ancora oggi) non confusa con altre patologie (prima fra tutti il Linfedema), con dispendio di energie fisiche, mentali ed economiche; donne a cui venivano propinati protocolli terapeutici, per lo più inutili (anche se molto costosi) proprio perché non veniva riconosciuta la natura dell’affezione.

Ci stavamo lavorando (un po’ in tutto il Mondo) da decenni, semplicemente partendo dalla considerazione che la patologia colpiva solo le donne (sono rarissimi i casi nell’uomo!), si manifestava prevalentemente alla pubertà ed interessava più generazioni della stessa famiglia. Da alcuni pedegree familiari avevamo anche colto il fatto che in vari casi l’uomo (sempre sano) trasmetteva la malattia geneticamente essendo alcune donne, tra i suoi antenati, interessate dal problema.

Oggi la ricerca dà ragione a noi e non a chi credeva che il problema fosse ‘autodeterminato’ dalle pazienti con i loro comportamenti alimentari e con gli stili di vita condotti. In questi soggetti che, in alcuni casi vengono addirittura impropriamente indirizzati alla chirurgia bariatrica (spesso con ulteriori danni fisici e mentali), è la ‘predisposizione genetica’ che determina la manifestazione della malattia. E la prova di ciò è che moltissime pazienti, osservando rigidissime diete, calano moltissimo di peso a livello addominale e toracico ma rimangono quasi invariate a livello degli arti inferiori (ed a volte anche superiori) interessati.

È un primo passo: un primo gene identificato, cui seguiranno scoperte di altri geni causali (come è avvenuto e continua ad avvenire per il Linfedema primario, patologia completamente diversa da questa per genesi e per manifestazioni cliniche e trattamento terapeutico). E su questa strada potremo forse, con il tempo, percorrere studi e ricerche su possibili approcci terapeutici mirati che potranno correggere, almeno in parte, il problema.

Devo certamente condividere questo momento con i colleghi genetisti, coordinati dall’amico Matteo Bertelli, con Pietro Chiurazzi, con Daniele Dell’Orco e Valerio Marini, con Karen Herbst che, come noi, da anni si interessa con passione e impegno al problema molto diffuso anche nel suo Paese, gli Stati Uniti.

Avremo modo di riparlarne ma intanto godiamoci questo momento ‘magico’ atteso da anni dalla comunità scientifica internazionale e, soprattutto, dalle tante pazienti che da oggi affronteranno il loro percorso diagnostico-terapeutico con più fiducia in sé stesse e nel loro futuro, almeno questo ci auguriamo e lo auguriamo soprattutto a loro.

Roma 29 Agosto 2020

Dr. Sandro Michelini