Di cosa si tratta

Il lipedema, o sindrome del grasso doloroso, è una patologia cronica che è stata riconosciuta dall’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) solo nel 2018. Questa patologia colpisce prevalentemente le donne con una prevalenza di circa l’11% (Foldi & Foldi, 2006) nella popolazione femminile. Addirittura, tale percentuale potrebbe essere sottostimata in quanto la sua diagnosi è piuttosto complicata. La manifestazione clinica tipica del lipedema è la comparsa di un accumulo di grasso (tessuto adiposo) negli arti inferiori prevalentemente a livello dei glutei, delle cosce e delle gambe mentre caviglie e piedi ne sono esclusi. In casi più rari il lipedema si manifesta a livello degli arti superiori dove anche in questa sede le estremità sono risparmiate (Buck & Herbst, 2016; Suga et al., 2009). Mentre un soggetto obeso non lamenta stati di dolore, nelle donne affette da lipedema l’accumulo di grasso non solo è invalidante a livello motorio ma è anche responsabile, in moltissimi casi, dell’insorgenza di intense sindromi dolorose (Wenczl & Daroczy, 2008).

Il lipedema è una patologia ad oggi ancora sconosciuta e molto spesso è confusa con l’obesità. Le donne sono così costrette a seguire una stretta e rigida dieta e a svolgere estremo esercizio fisico che nella maggior parte dei casi risultano essere trattamenti inefficaci, portando le pazienti ad uno stato di cronica frustrazione, depressione e ansia (Warren Peled & Kappos, 2016).

Perché non si ha una cura

Le principali motivazioni della mancanza di una cura sono 2:

1. Il lipedema difficilmente viene diagnosticato correttamente. Spesso, non è riconosciuto come una patologia a sé stante e generalmente viene confuso con l’obesità.
2. La patologia è ad oggi poco conosciuta: non si conosce la patogenesi, non sono note eventuali cause scatenanti e l’accumulo di grasso lipedematoso è ancora poco caratterizzato dal punto di vista biologico e molecolare.

Una delle conseguenze di questi 2 presupposti è che l’industria farmaceutica non pone attenzione a questa patologia e non ha le dovute conoscenze per sviluppare farmaci adeguati e specifici.

Dati preliminari

Le cause del lipedema ad oggi sono ancora oggetto di studio. Recentemente il Professor Michelini e i suoi collaboratori hanno individuato una mutazione genica in una famiglia affetta da lipedema primario non sindromico. Il gene mutato codifica per l’Aldo-Keto Reductase 1C1 (AKR1C1), enzima responsabile dell’inattivazione dell’ormone femminile progesterone. Questo studio suggerisce che nella patogenesi del lipedema più che intervenire comportamenti alimentari e stili di vita scorretti, come è opinione comune, svolgono un ruolo significativo predisposizioni genetiche (Michelini et al., 2020), visto, peraltro, che il Body Mass Index di queste paziente, spesso, risulta nella normalità.

Un gruppo di ricercatori dell’Università Politecnica delle Marche (Ancona), diretti da uno dei massimi esperti di tessuto adiposo quale il Professor Cinti, si sono interessati e avvicinati a questa patologia studiando alcune biopsie di tessuto adiposo, inviate dal Prof. Michelini, selezionate e prelevate dalla coscia di pazienti affette da lipedema.

Questo studio pilota ha evidenziato che il tessuto adiposo che costituisce la lesione lipedematosa è costituito da cellule adipose di dimensioni molto variabili, tra cui numerosi adipociti ipertrofici, ossia con notevole accumulo lipidico. Da sottolineare, come già ricordato, che tale ipertrofia cellulare non è associata ad un aumento di body mass index (BMI) come ci si dovrebbe aspettare. Inoltre, questi tessuti adiposi ipertrofici appaiono notevolmente infiammati in quanto infiltrati da numerosi macrofagi (cellule infiammatorie con capacità fagocitaria). I macrofagi spesso si dispongono attorno ai residui di adipociti ipertrofici morti formando delle caratteristiche strutture, denominate “crown-like structures” (Cinti et al., 2005). Infine, nell’ambiente intercellulare sono presenti numerose fibre collagene ed elastiche.

Nel complesso, il tessuto adiposo della zona affetta da lipedema presenta quindi evidenti anomalie rispetto al tessuto adiposo sano (prima fra tutte il rispondere molto scarsamente a regimi dietologici ed all’esercizio fisico), la cui conoscenza merita di essere approfondita.

Obiettivi dello studio

I ricercatori dell’Università Politecnica delle Marche propongono di estendere queste interessanti osservazioni preliminari esaminando ulteriori biopsie di grasso sottocutaneo lipedematoso che verrà confrontato con biopsie di grasso sottocutaneo normale dello stesso soggetto. Si propone di analizzare almeno 25 campioni l’anno, ottenuti da soggetti normopeso (BMI compreso tra i 20-25) per evitare che le numerose complicanze ed alterazioni istopatologiche presenti nel tessuto adiposo obeso possano interferire nell’analisi ed interpretazione dei dati ottenuti dal grasso lipedematoso. I soggetti verranno selezionati negli stadi I-III. Verranno, inoltre, utilizzate le più recenti e innovative tecniche di indagine morfologica e molecolare al fine di comprendere maggiormente i meccanismi patogenetici che entrano in gioco quando insorge la patologia, riservando particolare attenzione 1) al coinvolgimento ormonale; 2) ai vasi sanguigni ed ai meccanismi angiogenetici, che potrebbero essere strettamente correlati con i fenomeni di adipogenesi (Cinti, 2018; Tran et al., 2012); 3) e alla distribuzione e caratterizzazione dei nervi sensitivi e vegetativi, inevitabilmente coinvolti nell’insorgenza delle sindromi dolorose.

Grazie ad una maggior conoscenza della patologia sarà possibile diagnosticarla meglio e porre le premesse per una terapia specifica ed efficace. In particolare, il riconoscimento dei processi istopatologici permetterà di ottenere specifici bersagli terapeutici che rappresentano, in tutte le patologie, la premessa indispensabile per uno sviluppo di famaci efficaci nel trattamento della malattia.

Necessità economiche

Un programma di ricerca di questo tipo necessita per poter essere svolto di un arco temporale pari ad almeno tre anni. L’applicazione di avanzate tecniche morfologiche e molecolari implica l’utilizzo di strumentazione complessa e costosa. Infine, per l’attuazione del presente progetto è necessario che almeno un ricercatore dotato di esperienza specifica sia in ambito morfologico che molecolare si dedichi a tempo pieno a tale filone di ricerca.

Il costo del progetto per il primo anno è pari a 50.000 Euro, considerando 25.000 euro per un assegno di ricerca annuale ed una spesa forfettaria per reagenti e materiale di consumo pari ad almeno 20.000 euro + 5.000 euro approssimativi per le spese relative ai prelievi di campioni (anestesia, materiali per interventi, medicazioni), conservazione (contenitori in formaldeide e ghiaccio secco), invio (spedizioni periodiche con corrieri dedicati).

Team di coordinamento della ricerca

Prof. Michelini, laureato in Medicina e Chirurgia e specializzato in Chirurgia Generale, è autore del testo ‘Manuale Teorico-Pratico di Riabilitazione Vascolare’, docente in oltre 50 Corsi Teorico-Pratici di Riabilitazione Vascolare da oltre 25 anni, attuale Responsabile del Servizio di diagnostica e riabilitazione vascolare dell’Ospedale S. Giuseppe di Marino (ASL Roma 6), Presidente dell’ITALF (Italian Lymphoedema Framework), Past President dell’European Society of Lymphology e Past President dell’International Society of Lymphology (attuale membro dei Comitati esecutivi dei due organismi), consulente AGENAS, docente in più Corsi Universitari (Università di Roma ‘La Sapienza’ e ‘Tor Vergata’, Università di Genova, Università di Milano, Università Magna Graecia di Catanzaro).

Il professor Michelini è un pioniere nel riconoscimento e identificazione del lipedema come patologia a sé stante.

Prof. Saverio Cinti, professore ordinario di Anatomia Umana e Direttore Scientifico del Centro Obesità presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Politecnica delle Marche. Il Professor Cinti rappresenta uno dei massimi esperti di tessuto adiposo, come testimoniano le numerosissime e prestigiose pubblicazioni scientifiche, nonché di diversi libri riguardanti l’organo adiposo. Nel 2006, è stato invitato dalla Fondazione Nobel di Stoccolma a Gothenburg a tenere una conferenza sulla cellula adiposa.

Prof. Karen Herbst, laureata presso l’Università dell’Iowa con un dottorato in fisiologia cellulare, ha successivamente conseguito una borsa di studio ‘Howard Hughes’ presso l’Università dello Utah, dove ha scoperto una mutazione nella proteina ribosomiale L9. Si è laureata in medicina (MD) nel 1996 e ha completato la sua formazione post-laurea residenziale presso l’Università di Washington. È sempre stata interessata al tessuto adiposo (grasso) sottocutaneo.

Ha lavorato presso la clinica ‘lipidica’ dell’Università di Washington ove si è imbattuta per la prima volta una malattia del grasso, la lipodistrofia di Kobberling. Da allora si è presa cura di pazienti con lipomatosi simmetrica multipla (MSL o malattia di Madelung) e grazie al proprietario di un sito Web MSL, ha approfondito le conoscenze sulla malattia di Dercum. E’ specializzata in endocrinologia e utilizza queste sue conoscenze per prendersi cura di pazienti con malattie del tessuto connettivo lasso (grasso) come il morbo di Dercum e il lipedema.

Ha ricoperto incarichi di facoltà presso il Martin Luther King Drew Medical Center / UCLA, il VA San Diego Health Care System / UCSD e l’Università dell’Arizona.

Ha vinto il Lifetime Achievement Award conferito dal ‘Tucson Business’ nel 2019 ed è stata nominata uno dei migliori medici d’America. Si è distinta come il medico ricercatore specializzato sulla diagnosi del mistero, con un uomo con la malattia di Dercum (The Man with 1000 Lumps).

Nel 2019 ha guidato una conferenza sponsorizzata dall’NIH per stabilire lo standard di cura per il lipedema lavorando con un team di 22 persone. Un documento del team è stato sottoposto a revisione per la pubblicazione.

La dott.ssa Herbst continua a mantenere alta la sua passione per aiutare le persone con disturbi del tessuto connettivo integrata nel Total Lipedema Care a Beverly Hills, in California e con il dottor Jaime Schwartz, ha avviato una nuova organizzazione no profit, FACT Education and Research per aiutare le persone affette da malattie del tessuto connettivo lasso.

Prof. Antonio Giordano, professore ordinario di Anatomia Umana presso la facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Politecnica delle Marche. Il Prof. Giordano laureato in Medicina e Chirurgia, con Dottorato di Ricerca in Discipline Neurologiche e Neurosensoriali, è allievo del professor Cinti. La sua attività di ricerca si occupa principalmente di anatomia funzionale dei tessuti adiposi dei mammiferi e loro coinvolgimento nella patogenesi e fisiopatologia del diabete e obesità, nonché dei meccanismi centrali coinvolti nella regolazione del bilancio energetico.

Prof.ssa Pasquapina Ciarmela, professore associato di Anatomia Umana presso la facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Politecnica delle Marche. La Prof.ssa Ciarmela, laureata in Scienze Biologiche, con dottorato di ricerca in Medicina Prenatale e con 3 anni di esperienza di ricerca presso il Salk Institute a San Diego (California), si occupa prevalentemente di patologie femminili e dei meccanismi fibrotici ed infiammatori ad esse correlate.

Benefici per i pazienti

La ricerca scientifica ha tempi molto lunghi e non sempre i benefici sono immediatamente e direttamente fruibili dai pazienti. Ciononostante, studiare approfonditamente una patologia rappresenta l’unica reale possibilità per sconfiggerla.

Fornire informazioni scientifiche rigorose e approfondite per diagnosticare questa patologia è innanzitutto la premessa essenziale affinché l’industria farmaceutica se ne interessi. D’altro canto, scoprire le cause, conoscere come e perché si sviluppa il lipedema e quali sono i meccanismi e le molecole coinvolte che ne determinano lo sviluppo e le manifestazioni cliniche sono premesse essenziali per individuare un bersaglio molecolare e sviluppare un trattamento farmacologico specifico.