Lipedema

IL LIPEDEMA

IL Lipedema o Lipoedema [British/Australian Spelling] o Lipödem [German Spelling],  nota anche come lipoipertrofia simmetrica dolorosa delle estremità, lipalgia, sindrome del grasso doloroso, sindrome di Allen e Hines, o lipodistrofia ipertrofica dolorosa è una patologia genetica, riconosciuta dall’oms nel 2018, che colpisce il tessuto adiposo sottocutaneo (SAT: Subcutaneous Adipose Tissue), ma anche il tessuto connettivo, la fascia muscolare e il sistema linfatico e vascolare, spesso confusa con l’obesità indotta dallo stile di vita, con il linfedema e con inestetismi come la panniculopatia edemato-fibro-sclerotica (comunemente “cellulite”). 

In passato il lipedema veniva classificato come un disordine degli adipociti o una patologia relativa al solo tessuto adiposo sottocutaneo. Tuttavia la ricerca più recente è incline a descrivere il lipedema come una malattia del tessuto connettivo lasso (LCT: Loose Connective Tissue), in modo da chiarire che essa coinvolge non solo gli adipociti, ma anche tutte le strutture di supporto agli stessi e altre componenti. 

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New Insights on Pathophysiology and Treatment of Lipedema” 

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Pathophysiology of Lipedema and Q&A
with Dr. Karen Herbst, MD, PhD 

(June 2020) – LymphaPress USA

Ascoltiamo il webinar della dssa Karen Herbst del giugno 2020 sul canale YouTube della Lympha Press USA.

Lympha Press welcomes back Karen Herbst PhD, MD to discuss Lipedema. Dr Herbst discusses what we are learning about Lipedema from current research as well as her personal experience as a specialist in the condition often misunderstood as FAT.  In addition to reviewing the current understanding of the condition she’ll be answer live questions from the online audience.

Il lipedema colpisce quasi esclusivamente il sesso femminile ed la più diffusa delle malattie che rappresentano i disordini dell’adipofascia, costituita dalle patologie RAD (Rare Adipose Disorders masquerading as obesity), e fa parte dello stesso sottogruppo del DD (Dercum Disease – o Malattia di Dercum), FML (Familial Multiple Lipomatosis), angiolipomatosis e MSL (Multiple Symmetric Lipomatosis). 

Si tratta di una patologia cronica, sottostimata, multifattoriale e fortemente disabilitante fisicamente e psicologicamente. In letteratura è descritta come malattia genetica con ereditarietà autosomica dominante a penetranza incompleta o oligogenica, influenzata dai cambiamenti ormonali femminili (la patologia colpisce quasi esclusivamente le donne, mentre l’uomo può esserne portatore, ma si ammala raramente) ed è caratterizzata da un progressivo, abnorme, simmetrico, nodulare e doloroso aumento del tessuto adiposo non rispondente ai comuni meccanismi di regolazione dell’adipostato ipotalamico, a carico di alcuni distretti corporei (principalmente fianchi, bacino, arti inferiori e superiori, addome, ma può essere presente in tutto il corpo, anche nel cuoio capelluto), con conseguente deformazione morfologica e sproporzione patognomonica della parte inferiore del corpo (per gli arti a colonna o lobulare) e infiammazione sistemica, anche documentabile da alterazione dei marcatori della flogosi.

Il grasso nel lipedema può essere estremamente doloroso e difficile da perdere attraverso la dieta, l’esercizio fisico. il grasso fibrotico non si riduce in maniera significativa nemmeno dopo la chirurgia bariatrica. 

L’aumento di volume delle zone affette può limitare severamente la mobilità del paziente. 

Le CAUSE del lipedema sono ancora oggetto di studio. Di recente è stato isolato il primo gene responsabile in una famiglia affetta da lipedema primario non sindromico in cui si è osservata la mutazione del gene Aldo-Keto Reductase 1C1 (AKR1C1). La malattia non è legata a disturbi del comportamento alimentare e non è autodeterminata dal paziente attraverso condotte alimentari poco sane o stili di vita scorretti, anche se ancora oggi buona parte della comunità scientifica che ignora la patologia e la non rispondenza della stessa ai comuni trattamenti dietoterapici, seguita ad approcciarsi alla malattia in questo modo, con gravi conseguenze per il benessere psicofisico degli affetti. 

L’eziopatogenesi non è ancora del tutto compresa in tutti i suoi aspetti. I modelli fisiopatologici più recenti e aggiornati suggeriscono che il lipedema sia un disordine estrogeno-dipendente del tessuto adiposo, attivato da una disfunzione della caveolina 1 (CAV1), una proteina integrale di membrana implicata in numerose segnalazioni mitogeniche, nella tumorigenesi, nella angiogenesi e nella aterosclerosi, in patologie neurodegenerative e nella senescenza, che regola l’endocitosi della MEC (Matrice Extra Cellulare) e da un conseguente disaccoppiamento dei meccanismi di feedback tra CAV1, la metalloproteinasi della matrice MMP14 e i recettori degli estrogeni. Inoltre la ridotta attività della CAV1 sembra avere un ruolo anche nella ridotta funzionalità del sistema linfatico attraverso l’attivazione di ERα e il fattore di trascrizione prospero homeobox 1 (PROX1). La risultante sovraregolazione di questi fattori potrebbe spiegare efficacemente le principali caratteristiche note del lipedema, come l’ipertrofia adiposa, la disfunzione dei vasi sanguigni e linfatici, la complessiva estrogeno-dipendenza (con il relativo dimorfismo sessuale associato), e la compliance meccanica del tessuto adiposo.

La microangiopatia è uno dei cambiamenti più precoci che si osservano nel tessuto adiposo dei malati di lipedema e dal punto di vista immunoistochimico sono stati rilevati infiltrati di macrofagi e proliferazione di cellule progenitrici che suggeriscono come il possibile meccanismo che porta allo sviluppo del lipedema possa includere un’aumentata lipogenesi, che comporta ipossia tissutale, necrosi adipocitaria ed infiltrato infiammatorio che contribuisce alla patogenesi del dolore. Oltre al dolore si associa a edema ortostatico, che peggiora nella seconda parte della giornata e con il clima caldo, ecchimosi, anche spontanee (a causa dell’aumentata permeabilità e fragilità capillare), aumento della sensibilità delle zone affette e parestesie. Frequente la compresenza di ipermobilità articolare come da sindrome di HSD (Hypermobility Spectrum Disorder), una variante della sindrome di Ehlers-Danlos

La familiarità è ormai un dato certo e anche studiato ed è fortemente presumibile un’eziologia da squilibrio ormonale che coinvolge principalmente gli estrogeni, in considerazione del fatto che la patologia si manifesta, progredisce e si esacerba in concomitanza delle fasi più significative della vita femminile: pubertà, gravidanza, perimenopausa, chirurgia addominale, assunzione di pillola contraccettiva, trattamenti per la fertilità, patologie a nota eziologia estrogeno-dipendente.

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Il lipedema è una patologia ingravescente, anche quando non associata a patologie correlate. Se trascurato o in assenza di trattamento, può portare anche a severi quadri di disabilità, ipomobilità e dolenzia severa delle zone affette nonché ad alterazioni morfologiche deturpanti, causa di notevole disagio psicologico. Anche negli stadi precoci meno sintomatici la patologia è comunque causa di grave sofferenza psicologica, considerando che si tratta di una patologia fisicamente deturpante nel tempo e l’evolutività della stessa. 

Benché non esista una cura definitiva, è possibile sottoporre il paziente a trattamenti evidence based in grado di allievarli o di arrestare il quadro evolutivo o quantomeno di rallentarne la progressione. A data odierna in letteratura sono presenti circa 300 articoli sulla patologia, a partire dalla prima descrizione della Mayo Clinic, risalente agli anni 40.
La scarsa conoscenza della patologia comporta un ritardo diagnostico stimato in media di circa 10 anni dall’insorgenza dei sintomi. La diagnosi è clinica ed è fondamentale l’esperienza del medico che effettua la valutazione a fini diagnostici. Gli accertamenti strumentali sono utili per porre diagnosi differenziale con altre patologie. L’attuale quadro assistenziale sui malati italiani è drammatico. La confusione diagnostica altera i dati epidemiologici, che anche in letteratura sono variegati e sottostimati. Cure parziali mutuate da altre patologie vengono somministrate con beneficio temporaneo e la dispersione, la rinuncia e l’abbandono delle cure per mancanza di disponibilità economica è quotidiana. 

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with Dr. Karen Herbst, MD, PhD (May 2020) – LymphaPress USA

Ascoltiamo il webinar della dssa Karen Herbst del 6 maggio 2020 sul canale YouTube della Lympha Press USA.

Dr Herbst discusses what we are learning about Lipedema from current research as well as her personal experience as a specialist in the condition often misunderstood as FAT.

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L’Italia non possiede linee guida nazionali per il trattamento del lipedema. La malattia è menzionata come patologia correlata nelle Linee d’indirizzo ministeriali per il trattamento del linfedema e spesso sono gli specialisti della linfologia a farsi carico di questi pazienti, che provengono nella maggior parte dei casi da un’errata diagnosi di linfedema, ma ai malati di lipedema vengono negate anche le cure che condividono con i malati di queste patologie. Le attuali opportunità di cura nel nostro paese, costantemente limitate dalla disponibilità economica del paziente, provengono da medici pionieri che lottano da anni al fianco dei pazienti e si sono messi a disposizione dell’associazione per fornire aiuto e assistenza e costruire realtà di presa in carico, anche interfacciandosi con colleghi internazionali e nazionali per la costituzione di equipe multidisciplinari ed esercitando la loro professione con la costante frustrazione di non poter erogare le cure necessarie a causa dell’assenza della malattia nei livelli essenziali di assistenza.

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I paesi dotati di linee guida specifiche sul lipedema sono Germania, Olanda e Regno Unito. Di recente anche la Spagna ha fatto uscire un documento di consenso, così come gli Stati Uniti hanno pubblicato una guida descrittiva a cui farà seguito una linea guida nazionale, risultato della Conferenza 2019 sugli Standard of Care for Lipedema in the United States (SOC Lipedema US). Esiste un documento di consenso internazionale in merito alla chirurgia e trattamenti perioperatori e anche il Canada si è dotato di una linea guida per la chirurgia. È atteso anche un documento di Consenso Europeo, risultato delle Conferenze di Lipedema Forum tedesche del 2018 e 2019, a data odierna ancora inedito.

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IL LIPEDEMA (23-01-2019)

Episodio interamente dedicato al lipedema di Obiettivo Salute, trasmissione settimanale in onda in diretta, condotta da Daniela Affinita, che tratta insieme a medici ed esperti tematiche legate al mondo della salute e del benessere. I telespettatori possono intervenire al telefono con le loro domande. 

Ospiti in studio: 
Dr. Francesco Greco – chirurgo bariatrico (Fondazione Poliambulanza di Brescia) 
Dr. Paolo Stringhini – chirurgo plastico e ricostruttivo (Fondazione Poliambulanza di Brescia)  
Dott.ssa Sara Mantovani – fisioterapista (StudioErre di Brescia)
Alessia Milan – Consiglio Direttivo Lio Lipedema Italia Onlus

In collegamento da remoto: 
Prof. Sandro Michelini  – linfologo clinico e presidente ITALF 
Valeria Giordano – presidente Lio Lipedema Italia Onlus 

Consideriamo questa lectio magistralis una pietra miliare per la comprensione dei meccanismi della patogenesi del lipedema e una chiara motivazione al motivo per cui le nostre centinaia di pazienti non rispondono ai trattamenti per l’obesità, nemmeno ai più radicali e per indirizzare chiaramente ricerca e pratica clinica nel contenimento dell’infiammazione ed eliminazione della fibrosi. 

Dal Canale YouTube della FDRS*

Anche questa lectio magistralis del Dr. Stutz chiarisce quello che succede in un corpo affetto da lipedema e il motivo per cui il paziente affetto NON RISPONDE alle dietoterapie. Chiarisce che non è mai l’obesità a causare il lipedema, ma è vero il contrario. 

Dal Canale YouTube di Lipedema Alberta, che la LIO ringrazia per la condivisione. 

Bibliografia essenziale:

  1. 1.

    Dadras M, Mallinger P, Corterier C, Theodosiadi S, Ghods M (2017) Liposuction in the treatment of lipedema: a longitudinal study. Arch Plast Surg 44(4):324–331

    PubMed PubMed Central Article Google Scholar 

  2. 2.

    Ghods M, Kruppa P (2018) Surgical treatment of lipoedema. Handchir Mikrochir Plast Chir 50(6):400–411

    PubMed Article Google Scholar 

  3. 3.

    Kruppa P, Georgiou I, Biermann N, Prantl L, Klein-Weigel P, Ghods M (2020) Lipedema—pathogenesis, diagnosis and treatment options. Dtsch Arztebl Int 117:396–403. https://doi.org/10.3238/arztbl.2020.0396

    PubMed Article Google Scholar 

  4. 4.

    Allen EV, Hines EA (1940) Lipedema of the legs: a syndrome characterized by fat legs and orthostatic edema. Proc Staff Mayo Clin 15:184–187

    Google Scholar 

  5. 5.

    Buck DW 2nd, Herbst KL (2016) Lipedema: a relatively common disease with extremely common misconceptions. Plast Reconstr Surg Glob Open 4(9):e1043

    PubMed PubMed Central Article Google Scholar 

  6. 6.

    Marshall M, Schwahn-Schreiber C (2011) Prävalenz des Lipödems bei berufstätigen Frauen in Deutschland. Phlebologie 40(03):127–134

    Article Google Scholar 

  7. 7.

    Child AH, Gordon KD, Sharpe P et al (2010) Lipedema: an inherited condition. Am J Med Genet A 152a(4):970–976

    PubMed Article Google Scholar 

  8. 8.

    Herbst K, Mirkovskaya L, Bharhagava A, Chava Y, Te C (2015) Lipedema fat and signs and symptoms of illness, increase with advancing stage. Arch Med 7:1–8

    Google Scholar 

  9. 9.

    Torre YS, Wadeea R, Rosas V, Herbst KL (2018) Lipedema: friend and foe. Horm Mol Biol Clin Investig 33(1):1–10

    Google Scholar 

  10. 10.

    Bauer AT, von Lukowicz D, Lossagk K et al (2019) New insights on lipedema: the enigmatic disease of the peripheral fat. Plast Reconstr Surg 144(6):1475–1484

    CAS PubMed Article Google Scholar 

  11. 11.

    Bauer AT, von Lukowicz D, Lossagk K et al (2019) Adipose stem cells from lipedema and control adipose tissue respond differently to adipogenic stimulation in vitro. Plast Reconstr Surg 144(3):623–632

    CAS PubMed Article Google Scholar 

  12. 12.

    AL-Ghadban S, Cromer S, Allen M et al (2019) Dilated blood and lymphatic microvessels, angiogenesis, increased macrophages, and adipocyte hypertrophy in lipedema thigh skin and fat tissue. J Obes 2019:10

    Article Google Scholar 

  13. 13.

    Priglinger E, Wurzer C, Steffenhagen C et al (2017) The adipose tissue-derived stromal vascular fraction cells from lipedema patients: are they different? Cytotherapy 19(7):849–860

    CAS PubMed Article Google Scholar 

  14. 14.

    Baumgartner A, Hueppe M, Schmeller W (2016) Long-term benefit of liposuction in patients with lipoedema: a follow-up study after an average of 4 and 8 years. Br J Dermatol 174(5):1061–1067

    CAS PubMed Article Google Scholar 

  15. 15.

    Rapprich S, Dingler A, Podda M (2011) Liposuction is an effective treatment for lipedema-results of a study with 25 patients. J Dtsch Dermatol Ges 9(1):33–40

    PubMed Google Scholar 

  16. 16.

    Schmeller W, Hüppe M, Meier-Vollrath I (2012) Tumescent liposuction in lipoedema yields good long-term results. Br J Dermatol 166(1):161–168

    CAS PubMed Article Google Scholar 

  17. 17.

    Wollina U, Heinig B (2019) Treatment of lipedema by low-volume micro-cannular liposuction in tumescent anesthesia: results in 111 patients. Dermatol Ther 32:e12820

    PubMed Article Google Scholar 

  18. 18.

    Bays HE, Chapman RH, Grandy S (2007) The relationship of body mass index to diabetes mellitus, hypertension and dyslipidaemia: comparison of data from two national surveys. Int J Clin Pract 61(5):737–747

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar 

  19. 19.

    Dudek JE, Bialaszek W, Ostaszewski P, Smidt T (2018) Depression and appearance-related distress in functioning with lipedema. Psychol Health Med 23:1–8

    Article Google Scholar 

  20. 20.

    Halk AB, Habbema L, Genders RE, Hanke CW (2019) Safety studies in the field of liposuction: a systematic review. Dermatol Surg 45(2):171–182

    CAS PubMed Article Google Scholar 

  21. 21.

    Iverson RE, Lynch DJ (2004) Practice advisory on liposuction. Plast Reconstr Surg 113(5):1478–1495

    PubMed Article Google Scholar 

  22. 22.

    Seretis K, Goulis DG, Koliakos G, Demiri E (2015) Short- and long-term effects of abdominal lipectomy on weight and fat mass in females: a systematic review. Obes Surg 25(10):1950–1958

    PubMed Article Google Scholar 

  23. 23.

    Witte T, Dadras M, Heck F et al (2020) Water-jet assisted liposuction for the treatment of lipedema: Standardized treatment protocol and results of 63 patients. J Plast Reconstr Aesthet Surg. https://doi.org/10.1016/j.bjps.2020.03.002

    PubMed Article Google Scholar 

  24. 24.

    ISAPS, Global Survey Results (2018) https://www.isaps.org/wp-content/uploads/2019/12/ISAPS-Global-Survey-Results-2018-new.pdf. Visited 01.05.2020

  25. 25.

    American Society of Plastic Surgeons, Plastic surgery statistics. https://www.plasticsurgery.org/news/press-releases/new-plastic-surgery-statistics-reveal-trends-toward-body-enhancement. Visited 01.05.2020

  26. 26. 
  27. Kruglikov IL, Joffin N, Scherer PE. The MMP14-caveolin axis and its potential
    relevance for lipoedema
    . Nat Rev Endocrinol. 2020 Aug 13. doi:10.1038/s41574-020-0395-z. Epub ahead of print. PMID: 32792644.

Bibliografia approfondita:

1.           Herbst, K., et al., Lipedema Fat and Signs and Symptoms of Illness, Increase with Advancing Stage. Archives of Medicine, 2015. 7(4:10): p. 1-8.

2.           Wold, L.E., E.A. Hines, Jr., and E.V. Allen, Lipedema of the legs; a syndrome characterized by fat legs and edema. Ann Intern Med., 1951. 34(5): p. 1243-50.

3.           Bast, J.H., L. Ahmed, and R. Engdahl, Lipedema in patients after bariatric surgery. Surg Obes Relat Dis., 2016. 12(5): p. 1131-2. doi: 10.1016/j.soard.2016.04.013. Epub 2016 Apr 14.

4.           Pouwels, S., et al., Lipoedema in patients after bariatric surgery: report of two cases and review of literature. Clin Obes., 2018. 8(2): p. 147-150. doi: 10.1111/cob.12239. Epub 2018 Jan 25.

5.           Pouwels, S., et al., Mobility Problems and Weight Regain by Misdiagnosed Lipoedema After Bariatric Surgery: Illustrating the Medical and Legal Aspects. Cureus., 2019. 11(8): p. e5388. doi: 10.7759/cureus.5388.

6.           Herbst, K.L., Subcutaneous Adipose Tissue Diseases: Dercum Disease, Lipedema, Familial Multiple Lipomatosis and Madelung Disease, in Endotext, J. Purnell and L. Perreault, Editors. 2019, MDText.com: Massachusetts.

7.           Guimberteau, J.-C. and C. Armstrong, Architecture of human living fascia. 2018, United Kingdom: Handspring Publishing, Limited. 204.

8.           Bordoni, B., N. Mahabadi, and M. Varacallo, Anatomy, Fascia, in StatPearls [Internet]. 2019, StatPearls Publishing: Treasure Island, Florida.

9.           Mulloy, B. and C.C. Rider, Cytokines and proteoglycans: an introductory overview. Biochem Soc Trans., 2006. 34(Pt 3): p. 409-13. doi: 10.1042/BST0340409.

10.        Herbst, K.L., C. Ussery, and A. Eekema, Pilot study: whole body manual subcutaneous adipose tissue (SAT) therapy improved pain and SAT structure in women with lipedema. Horm Mol Biol Clin Investig., 2017. 33(2): p. /j/hmbci.2018.33.issue-2/hmbci-2017-0035/hmbci-2017-0035.xml. doi: 10.1515/hmbci-2017-0035.

11.        Iker, E., et al., Characterizing Lower Extremity Lymphedema and Lipedema with Cutaneous Ultrasonography and an Objective Computer-Assisted Measurement of Dermal Echogenicity. Lymphat Res Biol, 2019. 7(10).

12.        Kreitz, S., et al., Nondestructive method to evaluate the collagen content of fibrin-based tissue engineered structures via ultrasound. Tissue Eng Part C Methods., 2011. 17(10): p. 1021-6. doi: 10.1089/ten.TEC.2010.0669. Epub 2011 Jul 26.

13.        Roberts, M.A., et al., Increased Hyaluronan Expression at Distinct Time Points in Acute Lymphedema. Lymphatic Research and Biology, 2012. 10(3): p. 122-128.

14.        Zhu, Y., C. Crewe, and P.E. Scherer, Hyaluronan in adipose tissue: Beyond dermal filler and therapeutic carrier. Sci Transl Med., 2016. 8(323): p. 323ps4. doi: 10.1126/scitranslmed.aad6793. Epub 2016 Jan 27.

15.        Schneider, M., E.M. Conway, and P. Carmeliet, Lymph makes you fat. Nat Genet., 2005. 37(10): p. 1023-4.

16.        Zampell, J.C., et al., Regulation of adipogenesis by lymphatic fluid stasis: part I. Adipogenesis, fibrosis, and inflammation. Plast Reconstr Surg., 2012. 129(4): p. 825-34. doi: 10.1097/PRS.0b013e3182450b2d.

17.        Olszewski, W.L., M. Zaleska, and M. Cakala, Lymphedema is more than excess of fluid; a lympho-fibro-adipo-edema. Veins and Lymphatics, 2018. 7: p. 7984.

18.        Bertsch, T. and G. Erbacher, Lipoedema – myths and facts Part 1. Phlebologie, 2018. 47: p. 84-92.

19.        Bertsch, T., et al., Lipoedema – myths and facts, Part 5. European Best Practice of Lipoedema – Summary of the European Lipoedema Forum consensus. Phlebologie, 2020. 49: p. 31-49.

20.        Bhave, G. and E.G. Neilson, Body fluid dynamics: back to the future. J Am Soc Nephrol., 2011. 22(12): p. 2166-81. doi: 10.1681/ASN.2011080865. Epub 2011 Oct 27.

21.        Mortimer, P.S. and J.R. Levick, Chronic peripheral oedema: the critical role of the lymphatic system. Clin Med (Lond). 2004. 4(5): p. 448-53. doi: 10.7861/clinmedicine.4-5-448.

22.        Jackson, W.F., Microcirculation, in Muscle. Fundamental Biology and Mechanism of Disease, J.A. Hill and E.N. Olson, Editors. 2012, Elsevier Science: Canada.

23.        Pober, J.S. and W.C. Sessa, Inflammation and the blood microvascular system. Cold Spring Harb Perspect Biol., 2014. 7(1): p. a016345. doi: 10.1101/cshperspect.a016345.

24.        Levick, J.R. and C.C. Michel, Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle. Cardiovasc Res., 2010. 87(2): p. 198-210. doi: 10.1093/cvr/cvq062. Epub 2010 Mar 3.

25.        Guyton, A.C., Pressure-volume relationships in the interstitial spaces. Invest Ophthalmol., 1965. 4(6): p. 1075-84.

26.        Nijst, P., et al., Dermal Interstitial Alterations in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Potential Contributor to Fluid Accumulation? Circ Heart Fail., 2018. 11(7): p. e004763. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004763.

27.        Crescenzi, R., et al., Lipedema and Dercum’s Disease: A New Application of Bioimpedance. Lymphat Res Biol, 2019. 13(10).

28.        Ward, L., et al., Assessment of bilateral limb lymphedema by bioelectrical impedance spectroscopy. Int J Gynecol Cancer., 2011. 21(2): p. 409-18. doi: 10.1097/IGC.0b013e31820866e1.

29.        Torre, Y.S., et al., Lipedema: friend and foe. Horm Mol Biol Clin Investig., 2018. 33(1).(pii): p. /j/hmbci.ahead-of-print/hmbci-2017-0076/hmbci-2017-0076.xml. doi: 10.1515/hmbci-2017-0076.

30.        Harwood, C.A., et al., Lymphatic and venous function in lipoedema. Br J Dermatol, 1996. 134(1): p. 1-6.

31.        Partsch, H., et al., Clinical use of indirect lymphography in different forms of leg edema. Lymphology, 1988. 21(3): p. 152-60.

32.        Beltran, K. and K.L. Herbst, Differentiating lipedema and Dercum’s disease. Int J Obes (Lond). 2017. 41(2): p. 240-245.

33.        Malfait, F., et al., The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet., 2017. 175(1): p. 8-26. doi: 10.1002/ajmg.c.31552.

34.        Comper, W.D. and T.C. Laurent, Physiological function of connective tissue polysaccharides. Physiol Rev., 1978. 58(1): p. 255-315. doi: 10.1152/physrev.1978.58.1.255.

35.        Granger, H.J., et al., Dynamics and Control of Transmicrovascular Fluid Exchange. Edema, 1984. 8: p. 189-224.

36.        Wiig, H., K. Rubin, and R.K. Reed, New and active role of the interstitium in control of interstitial fluid pressure: potential therapeutic consequences. Acta Anaesthesiol Scand., 2003. 47(2): p. 111-21. doi: 10.1034/j.1399-6576.2003.00050.x.

37.        Crescenzi, R., et al., Tissue Sodium Content is Elevated in the Skin and Subcutaneous Adipose Tissue in Women with Lipedema. Obesity (Silver Spring). 2018. 26(2): p. 310-317. doi: 10.1002/oby.22090. Epub 2017 Dec 27.

38.        Reed, R.K. and K. Rubin, Transcapillary exchange: role and importance of the interstitial fluid pressure and the extracellular matrix. Cardiovasc Res., 2010. 87(2): p. 211-7. doi: 10.1093/cvr/cvq143. Epub 2010 May 13.

39.        AL-Ghadban, S., et al., Dilated Blood and Lymphatic Microvessels, Angiogenesis, Increased Macrophages, and Adipocyte Hypertrophy in Lipedema Thigh Skin and Fat Tissue. Journal of Obesity, 2019.

40.        Foldi, E. and M. Foldi, Lipedema, in Foldi’s Textbook of Lymphology, M. Foldi and E. Foldi, Editors. 2006, Elsevier GmbH: Munich, Germany. p. 551.

41.        Suga, H., et al., Adipose tissue remodeling in lipedema: adipocyte death and concurrent regeneration. J Cutan Pathol, 2009. 3: p. 3.

42.        Bacci, P.A. and G. Liebaschoff, Clinical-Therapeutic Classification: BIMED-TCD, in Cellulite.  Pathophysiology and Treatment, M.P. Goldman, et al., Editors. 2006, Taylor & Francis Group: New York. p. 115-141.

43.        Lotti, T., et al., Proteoglycans in so-called cellulite. Int J Dermatol., 1990. 29(4): p. 272-4. doi: 10.1111/j.1365-4362.1990.tb02560.x.

44.        Fife, C.E., E.A. Maus, and M.J. Carter, Lipedema: a frequently misdiagnosed and misunderstood fatty deposition syndrome. Adv, 2010. 23(2): p. 81-92; quiz 93-4.

45.        Priglinger, E., et al., The adipose tissue-derived stromal vascular fraction cells from lipedema patients: Are they different? Cytotherapy., 2017. 19(7): p. 849-860. doi: 10.1016/j.jcyt.2017.03.073. Epub 2017 Apr 25.

46.        Bacci, P.A. and G. Leibaschoff, Pathophysiology of Celulite, in Cellulite. Pathophysiology and Treatment, M.P. Goldman, et al., Editors. 2006, Taylor % Francis Group: New York. p. 69.

47.        Fatourechi, V., Pretibial myxedema: pathophysiology and treatment options. Am J Clin Dermatol, 2005. 6(5): p. 295-309. doi: 10.2165/00128071-200506050-00003.

48.        Drubaix, I., et al., [Role of glycosoaminoglycans in venous disease. Mode of action of some flavonoid drugs]. Pathol Biol (Paris). 1995. 43(5): p. 461-70.

49.        Pugashetti, R., et al., Dermal mucinosis as a sign of venous insufficiency. J Cutan Pathol., 2010. 37(2): p. 292-6. doi: 10.1111/j.1600-0560.2009.01306.x. Epub 2009 Jul 10.

50.        Hainsworth, R., Arterial blood pressure, in Hypotensive anaesthesia, G.E.H. Henderby, Editor. 1985, Churchill Livingstone,: Edinburgh. p. 3–29.

51.        Varaliová, Z., et al., Lymphatic drainage affects lipolytic activity of femoral adipose tissue in women. Int J Obes, 2020. 5(10): p. 020-0559.

52.        Szolnoky, G., et al., Complex decongestive physiotherapy decreases capillary fragility in lipedema. Lymphology., 2008. 41(4): p. 161-6.

53.        Casley-Smith, J.R. and J.R. Casley-Smith, Modern Treatment for Lymphoedema. Fifth, revised Edition. 1997, South Australia: The Lymphoedema Association of Australia, Inc. 335.

54.        Szolnoky, G., et al., Lymphedema treatment decreases pain intensity in lipedema. Lymphology., 2011. 44(4): p. 178-82.

55.        Herbst, K.L., C. Ussery, and A. Eekema, Pilot study: whole body manual subcutaneous adipose tissue (SAT) therapy improved pain and SAT structure in women with lipedema. LID – 10.1515/hmbci-2017-0035 [doi] LID – /j/hmbci.ahead-of-print/hmbci-2017-0035/hmbci-2017-0035.xml [pii]. Horm Mol Biol Clin Investig, 2017(1868-1891 (Electronic)).

56.        Ibarra, M., et al., Subcutaneous adipose tissue therapy reduces fat by dual X-ray absorptiometry scan and improves tissue structure by ultrasound in women with lipoedema and Dercum disease. Clin Obes., 2018. 8(6): p. 398-406. doi: 10.1111/cob.12281. Epub 2018 Sep 24.

57.        Bernardi, J.M. and J. Malone, Thyroid dermopathy localized to areas of injury and responsive to complete decongestive physiotherapy. J Am Acad Dermatol., 2011. 64(6): p. 1219-20. doi: 10.1016/j.jaad.2009.11.014.

58.        Langevin, H.M. and J.A. Yandow, Relationship of acupuncture points and meridians to connective tissue planes. Anat Rec., 2002. 269(6): p. 257-65. doi: 10.1002/ar.10185.

59.        Li, H., et al., An extravascular fluid transport system based on structural framework of fibrous connective tissues in human body. Cell Prolif., 2019. 52(5): p. e12667. doi: 10.1111/cpr.12667. Epub 2019 Aug 1.

60.        Nielsen, A. and T.J. Kaptchuk, Physiology of Gua Sha. 2nd ed. Gua Sha. A Traditional Technique for Modern Practice. 2013, Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier Ltd.

61.        Mariman, E.C. and P. Wang, Adipocyte extracellular matrix composition, dynamics and role in obesity. Cell Mol Life Sci., 2010. 67(8): p. 1277-92. doi: 10.1007/s00018-010-0263-4. Epub 2010 Jan 27.

62.        Tanabe, Y., et al., Inhibition of adipocyte differentiation by mechanical stretching through ERK-mediated downregulation of PPARgamma2. J Cell Sci., 2004. 117(Pt 16): p. 3605-14. doi: 10.1242/jcs.01207.

63.        Huff, J.B., et al., Lymphatic pump treatment augments lymphatic flux of lymphocytes in rats. Lymphat Res Biol., 2010. 8(4): p. 183-7. doi: 10.1089/lrb.2010.0009.

64.        Hodge, L.M., et al., Abdominal lymphatic pump treatment increases leukocyte count and flux in thoracic duct lymph. Lymphat Res Biol, 2007. 5(2): p. 127-33. doi: 10.1089/lrb.2007.1001.

65.        Reed, R.K., et al., Lymphatic Hyaluronan Flux from Skin Increases during Increased Lymph Flow Induced by Intravenous Saline Loading. International Journal of Microcirculation, 1994. 14(1-2): p. 56-61.

66.        Ronco, C. and J.A. Kellum, Critical Care Nephrology. 2009, United Kingdom: Saunders/Elsevier.

67.        Särnstrand, B., R. Brattsand, and A. Malmström, Effect of glucocorticoids on glycosaminoglycan metabolism in cultured human skin fibroblasts. J Invest Dermatol., 1982. 79(6): p. 412-7. doi: 10.1111/1523-1747.ep12530360.

68.        Johnson, D.H., J.M. Bradley, and T.S. Acott, The effect of dexamethasone on glycosaminoglycans of human trabecular meshwork in perfusion organ culture. Invest Ophthalmol Vis Sci., 1990. 31(12): p. 2568-71.

69.        McKay, L.I. and J.A. Cidlowski, Physiologic and Pharmacologic Effects of Corticosteroids, in Holland-Frei Cancer Medicine, D.W. Kufe, et al., Editors. 2003: Hamilton (ON).

70.        Martin, J.V., D.M. Liberati, and L.N. Diebel, Excess sodium is deleterious on endothelial and glycocalyx barrier function: A microfluidic study. J Trauma Acute Care Surg, 2018. 12(10): p. 0000000000001892.

71.        Ehrlich, C., et al., Lymphedema and Lipedema Nutrition Guide.  Foods, vitamins, minerals, and supplements. 2016, San Francisco: Lymph Notes.

72.        Minich, D.M., A Review of the Science of Colorful, Plant-Based Food and Practical Strategies for “Eating the Rainbow”. Journal of Nutrition and Metabolism, 2019. 2019: p. 2125070.

73.        Casley-Smith, J.R. and J.R. Casley-Smith, The effects of diosmin (a benzo-pyrone) upon some high-protein oedemas: lung contusion, and burn and lymphoedema of rat legs. Agents Actions, 1985. 17(1): p. 14-20.

74.        Feldo, M., et al., Influence of Diosmin Treatment on the Level of Oxidative Stress Markers in Patients with Chronic Venous Insufficiency. Oxid Med Cell Longev., 2018. 2018:2561705.(doi): p. 10.1155/2018/2561705. eCollection 2018.

75.        McGregor, G.P. and H.K. Biesalski, Rationale and impact of vitamin C in clinical nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care., 2006. 9(6): p. 697-703. doi: 10.1097/01.mco.0000247478.79779.8f.

76.        Tanaka, H., et al., High dose vitamin C counteracts the negative interstitial fluid hydrostatic pressure and early edema generation in thermally injured rats. Burns., 1999. 25(7): p. 569-74. doi: 10.1016/s0305-4179(99)00073-x.

77.        Reed, R.K., et al., Control of interstitial fluid pressure: role of beta1-integrins. Semin Nephrol., 2001. 21(3): p. 222-30. doi: 10.1053/snep.2001.21646.

78.        Ludwig, J., P. Linhart, and A.H. Baggenstoss, Hepatic lymph drainage in cirrhosis and congestive heart failure. A postmortem lymphangiographic study. Arch Pathol., 1968. 86(5): p. 551-62.

79.        Benias, P.C., Wells, R.G., Sackey-Aboagye, B. et al. Structure and Distribution of an Unrecognized Interstitium in Human Tissues. Sci Rep 8, 4947 (2018). https://doi.org/10.1038/s41598-018-23062-6

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